|
----------------------
Novosti u liječenju bubrežne anemije - Mircera®
Doc. dr. sc. Nikolina Bašić-Jukić
Zavod za dijalizu, Klinički bolnički centar Zagreb
Bubrežni bolesnici imaju povećanu potrebu za
eritropoezom zbog skraćenog preživljavanja eritrocita
(60 do 90 umjesto 120 dana), gubitka krvi i hemolize.
Oštećeni bubrezi ne mogu na smanjenu masu eritrocita
odgovoriti povećanim stvaranjem i lučenjem eritropoetina,
zbog čega koncentracija ovoga hormona u plazmi
ostaje neprimjereno niska u odnosu na težinu anemije.
Pravovremeno započinjanje liječenja bolesnika
s kroničnim zatajenjem bubrega je jedan od glavnih
činitelja preživljavanja, prije i nakon početka
liječenja dijalizom. Danas u Hrvatskoj ne postoje
pouzdani podaci o broju bolesnika s kroničnim
zatajenjem bubrega (stadiji 1-4), ali se zna da
između 30 i 40 % bolesnika započne dijalizu bez
prethodne redovite skrbi nefrologa. To je podatak
koji nas treba zabrinuti, jer se primjerenim konzervativnim
liječenjem takvih bolesnika može značajno usporiti
ili čak zaustaviti napredovanje kronične
bolesti bubrega. Uz bolju organizaciju
otkrivanja, praćenja, skrbi i liječenja, neki
kronični bubrežni bolesnici mogu izbjeći, a veći
dio odgoditi liječenje dijalizom, kvaliteta života
im može biti bolja, a pobol, smrtnost i troškovi
liječenja manji. Ovo se posebno odnosi na najčešće
bolesti suvremenog društva, odnosno na šećernu
bolest i arterijsku hipertenziju.
Visoka učestalost bolesti različitih organskih
sustava, a posebno srca i krvnih žila, u bolesnika
s kroničnim zatajenjem bubrega glavni je pretkazivač
smrtnosti. Poseban problem u kroničnih bubrežnih
bolesnika predstavlja anemija. Povezanost bubrežne
anemije i smrtnosti bolesnika je dokazana velikim
epidemiološkim studijama. Anemija je neovisan
činitelj rizika za razvoj srčanožilnih bolesti
u bolesnika na dijalizi, ali i u bolesnika s kroničnim
zatajenjem bubrega koji još nisu započeli liječenje
dijalizom. Sličnom riziku izloženi su i pacijenti
s transplantiranim bubregom. U bolesnika u 1.
do 4. stadiju kroničnog zatajenja bubrega, anemija
je povezana s hipertrofijom lijeve klijetke i
zatajenjem srca. Ispravljanje anemije u tim skupinama
bolesnika dovodi do smanjivanja hipertrofije lijeve
klijetke i smanjivanja učestalosti srčanožilnih
komplikacija. Kako u većine bolesnika s kroničnim
zatajenjem postoji relativan manjak eritropoetina,
bubrežnu anemiju treba liječiti lijekovima koji
stimuliraju eritrocitopoezu. Primjena tih lijekova
poboljšava kvalitetu života, podnošenje napora
i radnu sposobnost bubrežnih bolesnika, a velik
broj istraživanja potvrdio je učinkovitost lijekova
koji stimuliraju eritrocitopoezu u prevenciji
i liječenju komplikacija izazvanih anemijom. Najznačajnije
smanjenje smrtnosti u liječenih bolesnika s anemijom
vidi se tijekom prve godine po započinjanju dijalize,
nakon čega pozitivan učinak predijaliznog liječenja
anemije slabi zbog ostalih činitelja povezanih
sa zatajenjem bubrega (sekundarni hiperparatiroidizam,
arterijska hipertenzija, pothranjenost, kronična
upala...).
Posebno treba naglasiti potrebu liječenja
anemije lijekovima koji u kroničnih bubrežnih
bolesnika (stadiji 1 do 4) koji su potencijalni
kandidati za transplantaciju bubrega stimuliraju
eritrocitopoezu. U takvih bolesnika prioritet
mora biti izbjegavanje transfuzije, radi sprječavanja
razvoja senzibilizacije koja značajno smanjuje
mogućnost za pronalaženje odgovarajućeg davatelja
bubrega i za uspješnu transplantaciju. Osim teškog
pronalaženja davatelja, senzibilizirani bolesnici
imaju i povećanu učestalost akutnih odbacivanja
nakon transplantacije, ali i kraće preživljavanje
presatka bubrega.
Anemija
Anemija je prisutna i u 15 do 20% bolesnika nakon
transplantacije bubrega, jer veliki dio bolesnika
trajno ima bubrežnu funkciju koja ih svrstava
u drugi ili treći stadij kroničnog zatajenja bubrega.
Primjena lijekova koji stimuliraju eritrocitopoezu
poboljšava oksigenaciju tkiva i funkciju svih
organskih sustava, podiže kvalitetu života, podnošenje
napora i radnu sposobnost bubrežnih bolesnika.
Lijekovi koji stimuliraju eritrocitopoezu imaju
ulogu nadomještanja funkcije eritropoetina, glikoproteinskog
hormona koji luče peritubularne endotelne stanice
bubrega. Eritropoetin je najvažniji regulator
stvaranja eritrocita. Pod njegovim utjecajem povećava
se broj eritroidnih matičnih stanica, koje se
pretvaraju u normoblaste. Glavni poticaj za izlučivanje
eritropoetina je hipoksija, a 85 do 90% eritropoetina
u ljudi nastaje u peritubularnim endotelnim stanicama
kapilara kore i vanjske srži bubrega, kao i u
stanicama proksimalnih tubula bubrega. U bubrežnih
bolesnika anemija odnosno hipoksija imaju slab
utjecaj na stvaranje i lučenje eritropoetina,
čija se koncentracija u plazmi može povećati samo
za 5 umjesto do 100 puta, kako je to u zdravih
osoba. Nemogućnost značajnijeg stvaranja eritropoetina
u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega glavni
je uzrok anemije. Ipak, za bolesnike s kroničnim
zatajenjem bubrega značajna je i ta mala koncentracija
endogenog eritropoetina, jer nakon obostrane nefrektomije
dolazi do bitnog smanjenja srednjih vrijednosti
hemoglobina. Bubrezi s vrlo malom ekskretornom
funkcijom, ili čak bez nje, mogu značajno pridonositi
stvaranju eritropoetina.
Utvrđeno je da serum bolesnika s kroničnim zatajenjem
bubrega in vitro ometa eritropoezu, a klinička
istraživanja utvrdila su da nekoliko mjeseci nakon
početka liječenja dijalizom dolazi do porasta
hemoglobina, uz istovremeni pad koncentracije
eritropoetina u serumu. Do poboljšanja anemije
došlo je zbog uklanjanja ili smanjenja koncentracije
uremijskih toksina koji ometaju eritropoezu, dok
smanjenje koncentracije eritropoetina može biti
posljedica daljnjeg smanjenja endokrine funkcije
bubrega zbog napredovanja bubrežne bolesti i/ili
bolje oksigenacije tkiva. Značajnu ulogu u ometanju
eritropoeze u bubrežih bolesnika ima i sekundarni
hiperparatiroidizam. Moguće je da visoka
koncentracija parathormona u plazmi bolesnika
s kroničnim zatajenjem bubrega ometa eritropoezu
ili pridonosi anemiji bubrežnih bolesnika, uzrokujući
fibrozu koštane srži.
Uvođenje u kliničku praksu rekombiniranog ljudskog
eritropoetina, a kasnije i drugih lijekova koji
stimuliraju eritrocitopoezu, pridonijelo je značajnom
smanjenju pobola i smrtnosti bubrežnih bolesnika
i uvelike im unaprijedilo kvalitetu života. Danas
su dostupni različiti lijekovi koji stimuliraju
eritrocitopoezu. Nažalost, u Hrvatskoj, za razliku
od zemalja Europske unije, ali i drugih zemalja
u okruženju, lijekovi koji stimuliraju eritrocitopoezu
još su uvijek dostupni samo bolesnicima koji se
liječe dijalizom (hemodijalizom ili peritonejskom
dijalizom). Nadamo se da će višegodišnji napori
Hrvatskog društva za nefrologiju, dijalizu i transplantaciju,
kao i udruga dijaliziranih i transplantiranih
bolesnika, konačno uroditi plodom i da će lijekovi
koji stimuliraju eritrocitopoezu biti odobreni
za primjenu i u bolesnika s transplantiranim bubregom.
Mircera®
Daljnja istraživanja s ciljem unaprjeđenja liječenja
anemije u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega
dovela su do otkrića lijeka C.E.R.A. (od engl.
Continuous erythropoietin receptor activator,
odnosno kontinuiranog aktivatora receptora za
eritropoetin), poznatijeg pod tvorničkim imenom
Mircera®. Tvar (metoksi polietilen glikol-epoetin
beta) ima molekularnu masu od oko 60 kDA. Lijek
se od ostalih tvari koje stimuliraju eritropoezu
razlikuje po načinu vezanja na receptore, zbog
čega ima značajno duži poluvijek života od ostalih
eritropoetina, što omogućuje rjeđu uporabu. To
je postignuto vezanjem lizina iz molekule eritropoetina
s metoksi polietilen glikolom butanoične kiseline.
Mircera® omogućava postizanje ciljnih vrijednosti
hemoglobina u 97,5% bolesnika koji su u 1. do
4. stadiju kroničnog zatajenja bubrega, a lijek
su primali pokožno, kao i u 93,3 % hemodijaliziranih
bolesnika (5. stadij kroničnog zatajenja bubrega),
u kojih je lijek primijenjen intravenski. Porast
hemoglobina u bolesnika koji su liječeni tim lijekom
je postupan, što bitno smanjuje rizik neželjenog
porasta hemoglobina, koji je veći od 20 g/l u
mjesec dana. Tijekom terapije održavanja, odnosno
kada se postigne ciljna koncentracija hemoglobina,
Mircera® se primjenjuje jednom mjesečno, intravenskim
ili potkožnim putem, što omogućava stabilnu koncentraciju
hemoglobina bez obzira na dob i spol bolesnika,
popratne bolesti i stadij zatajenja bubrega. Mircera®
među lijekovima koji stimuliraju eritrocitopoezu
ima najduže vrijeme poluživota (134 sata), što
znači da joj je kada se daje intravenski vrijeme
poluživota (5 sati) 27 puta duže od epoetina alfa
(Eprex®) i 6 puta duže (21 sat) od darbepoetina
alfa (Aranesp®). Dugi poluživot omogućava
Mirceri® da u odnosu na ostale lijekove koji
stimuliraju eritrocitopoezu mnogo češće aktivira
receptore za eritropoetin i potiče njegovu sintezu
i izlučivanje. Učinkovitost lijeka je podjednaka,
bez obzira daje li se intravenski ili potkožno.
U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i anemijom,
nakon intravenskog ili potkožnog davanja Mircere®
broj retikulocita, koji je mjerilo eritropoetinske
aktivnosti, postiže vršnu vrijednost nakon 8 dana,
a na početne vrijednosti vraća se nakon 21 dana.
Izuzetne farmakodinamske i farmakokinetičke značajke
eritropoetina omogućavaju održavanje stabilne
koncentracije ciljnih vrijednosti hemoglobina,
bez obzira na način davanja lijeka, koji se bolesnicima
može davati jednom mjesečno. To vrijedi i za one
bolesnike s kroničnim zatajenjem bubrega i anemijom
koji su prethodno liječeni drugim lijekovima koji
stimuliraju eritrocitopoezu, a lijek su primali
jednom, 2 ili 3 puta tjedno. Sigurnosni profil
Mircere® odgovara onome ostalih lijekova koji
stimuliraju eritropoezu, što su na velikom broju
ispitanika dokazala brojna istraživanja III. faze
(MAXIMA: Maintenance of haemoglobin excels with
IV administration of C.E.R.A.; PROTOS: Patients
receiving C.E.R.A. once a month for the maintenance
of stable haemoglobin; STRIATA: Stabilising haemoglobin
targets in dialysis following IV C.E.R.A. treatment
of anaemia; RUBRA: Targeting sustained haemoglobin
in Dialysis with IV and SC C.E.R.A. administration).
Među inače rijetkim nuspojavama, najčešća ali
predvidiva komplikacija koju je moguće spriječiti
i liječiti je arterijska hipertenzija. Do danas
nakon primjene MircereŽ nisu zabilježeni slučajevi
aplazije crvene loze posredovane antieritropoetinskim
protutijelima (engl. Pure red cell aplasia, PRCA).
MirceraŽ zbog svojih farmakoloških značajki,
a posebno zbog jednostavnog doziranja, postupnog
postizanja i relativno laganog održavanja ciljnih
vrijednosti hemoglobina bez obzira na put primjene
i na učestalost davanja, predstavlja terapiju
izbora u liječenju anemije kod bolesnika s kroničnim
zatajenjem bubrega koji još nisu na dijalizi (stadiji
1 - 4), bolesnika na peritonejskoj dijalizi i
bolesnika s transplantiranim bubregom. Lijek je
moguće primijeniti jednom mjesečno, što osigurava
bolju suradljivost bolesnika, poboljšava kvalitetu
života i smanjuje neugodu povezanu s primjenom
lijeka. Potkožna primjena lijeka je jednostavna
i nije bolna, te ga bolesnici mogu sebi davati
sami, što je posebno važno kada se radi o bolesnicima
u 1. do 4. stadiju kroničnog zatajenja bubrega,
bolesnicima koji se liječe peritonejskom dijalizom
i pacijentima koji usprkos transplantiranom bubregu
imaju bubrežnu anemiju. Ciljne vrijednosti hemoglobina
i njihovo održavanje u rasponu između 110 i 120
g/l pomoću intravenske primjene, a bez povećanja
doze lijeka u odnosu na potkožno davanje, čini
Mirceru® vrlo pogodnom i za liječenje anemije
u hemodijaliziranih bolesnika. Zbog relativno
jednostavnog održavanja koncentracije hemoglobina
u ciljnom intervalu, uz primjenu lijeka jednom
u četiri tjedna, liječenje bubrežne anemije pomoću
Mircere® bitno smanjuje opterećenje zdravstvenih
djelatnika (posebno medicinskih sestara) u centrima
za dijalizu. U posljednje vrijeme lijek je postao
dostupan i u većim hrvatskim centrima za dijalizu.
|
|