----------------------
Imunosupresijska terapija

Prim. mr. sc. Zvonimir Puretić, dr. med.

Pred kraj boravka u majčinoj utrobi, čovjek je naučio razlikovati svoje od stranoga. Od tada započinje njegova sposobnost za borbu protiv, primjerice, patogenih mikroorganizama, stanica presađenih organa i dr. Ovu sposobnost nazivamo urođenom imunošću. Glavni nositelji imunosne obrambene reakcije u čovjeka jesu mali limfociti, stanice iz reda bijelih krvnih tjelešaca, promjera 7-12 mikrona (mikron je tisućiti dio milimetra). Postoje dvije vrste tih stanica. Takozvani T-limfociti nositelji su stanične imunosti, a B-limfociti stvaraju protutijela. Nakon ulaska stranog materijala u organizam, dolazi u tih limfocita do niza biokemijskih, strukturnih i funkcijskih promjena. T-limfociti izravno onemogućuju i uklanjaju strani materijal, a B-limfociti im pritom pomažu stvaranjem protutijela (humoralna imunost).

Osim ako je darovatelj jednojajčani blizanac, presadak organa primatelju je strano tkivo protiv kojeg će se njegov organizam manje ili više intenzivno boriti (ovisno o mnogim činiteljima), s konačnim ciljem uništenja. Ta borba može biti rana i žestoka ili polagana i manje burna. Može nastupiti i nekoliko godina nakon transplantacije. Osim limfocita i protutijela, u tom zbivanju sudjeluju i brojni drugi mehanizmi i činitelji, odnosno mnoge molekularne strukture, razni stanični tipovi, faktori stimulacije i supresije, sustav zgrušavanja i dr. Sudjeluje gotovo čitav naš organizam.

Pod pojmom imunosupresijske terapije podrazumijevamo primjenu svih pripravaka i postupaka kojima slabimo obrambene snage organizma primatelja, a u svrhu što dužeg očuvanja funkcijskih sposobnosti presatka. Pritom je od najveće važnosti načelo neugrožavanja života bolesnika od mnogih pogibeljnih infekcija ili drugih komplikacija nekritične imunosupresijske terapije. Racionalna terapija prema definiciji jest primjena pravog lijeka u pravo vrijeme, dovoljno dugo i u primjerenoj dozi. Na prvom je mjestu ljudski život, a zatim presadak! Naime, za odbačeni ili nefunkcionirajući bubreg postoji u svako doba nadomjesna terapija u vidu jednog od postupaka dijalize, bolesnik ostaje na životu te se postupno priprema za novu transplantaciju.

Imunosupresijski pripravci

Osnova imunosupresije danas su kalcineurinski inhibitori (ciklosporin ili takrolimus) koji se gotovo redovito kombiniraju sa steroidima i mikofenolat mofetilom ili mikofenoličnom kiselinom. Doze kalcineurinskih inhibitora, a i mikofenolat mofetila, određuju se prema koncentracijama lijekova u krvi, kako bi se smanjile nuspojave. Uvijek je važan i individualni pristup u optimizaciji doza, a referentne vrijednosti vrijede za prosjek.

CIKLOSPORIN A

Ovaj pripravak metabolički je produkt gljivice Tolypocladium inflatum, a kao imunosupresiv primijenjen je prvi put 1978. godine. Djelovanje u imunosnom sustavu sastoji se, uz ostalo, u kočenju činitelja koji potiče stvaranje zrelih limfocita skupine T, sposobnih za razaranje strane stanice, tzv. citotoksičnih T-limfocita.

Uvođenjem ciklosporina A u imunosupresijsku terapiju uvelike su poboljšani rezultati preživljavanja presađenih organa. U suvremenoj transplantaciji bubrega, ciklosporin A rabi se gotovo u svim protokolima, primjerice:

a) u kombinaciji s nižim dozama kortikosteroida,

b) u okviru istodobne trostruke terapije (ciklosporin + mikofenolat mofetil + kortikosteroidi), u kojoj su smanjene doze pojedinačnih sastavnica.
Suvremeni pripravci zaštićenog naziva sa stabilnom resorpcijom iz probavnog trakta jesu Sandimmun Neoral? i EquoralO. Proizvode se u obliku kapsula od 25, 50 i 100 mg, te otopine (100mg/ml) za peroralnu primjenu.
Od nuspojava ciklosporina A potrebno je u prvom redu spomenuti oštećenje bubrega (akutno ili kronično), oštećenje jetara, poremećaje središnjeg živčanog sustava (drhtanje prstiju, grčevi, vrtoglavica, smetnje u govoru) te povišen krvni tlak. Rijetko se javlja zadebljanje sluznice desni, povišen šećer u krvi i pojačana dlakavost.
Doziranje ciklosporina izuzetno je složeno. Zahtijeva veliku stručnost i iskustvo, zbog mnogih činitelja koji mogu utjecati na veličinu djelotvorne doze. Ti su činitelji: funkcijsko stanje presatka, jetara, eventualne nuspojave, međudjelovanja s ostalim lijekovima te koncentracija lijeka u krvi. Nuspojave uglavnom ovise o dozi, te se njihov intenzitet smanjuje snižavanjem doze.

TAKROLIMUS

Ovo je noviji imunosupresiv koji se rabi u transplantaciji bubrega, ali u transplantaciji jetara ili kombiniranoj transplantaciji bubrega i jetara. Ima sličnosti s ciklosporinom (jednako tako pripada u kalcineurinske inhibitore, ima drugi vezni protein, selektivno djelovanje na T pomoćničke limfocite). Manje je toksičan za jetra i bubreg. Zaštićeno ime je Prograf?. Jači je imunosupresiv od ciklosporina A, posebice u kombinaciji s mikofenolat mofetilom. Nuspojave su: neurotoksičnost, hipertenzija, hiperglikemija, nefrotoksičnost.

KORTIKOSTEROIDI

Odavno je poznato da kora nadbubrežne žlijezde u čovjeka luči tvari - hormone koji su nužni za održavanje ravnoteže izmjene tvari, rasta i života pod različitim uvjetima. Godine 1960. sintetski pripravci kortizola prvi put su upotrijebljeni u pokušaju suzbijanja reakcije odbacivanja bubrežnog presatka u ljudi. Od tada su sintetizirani brojni vrlo moćni kortikosteroidi. Sastavni su dio imunosupresijskih protokola u gotovo svim transplantacijskim centrima u svijetu. Njihovo osnovno djelovanje u obrambenom sustavu jest smanjivanje broja stanica i protutijela odgovornih za imunosnu reakciju. U upotrebi su: prednison, prednisolon i metilprednizolon. Daju se u početnoj dozi od 0,5-2 mg/kg tjelesne mase dnevno, uz postupno smanjivanje. U slučaju akutne krize odbacivanja, a zbog vrlo pogodnih farmakokinetičkih osobina, propisuje se 10 mg/kg tjelesne mase metilprednizolona dnevno u infuziji tijekom nekoliko dana (tzv. bolus).

Nuspojave u neposrednoj postoperativnoj fazi mogu biti: otežano cijeljenje rane, tj. stvaranje ožiljka, krvarenje iz probavnog sustava, upala gušterače, psihičke smetnje, povećana sklonost infekcijama. Pri dugotrajnoj terapiji postoji mogućnost gubitka koštane i mišićne mase, razvoja mrene i povišenog očnog tlaka, poremećaja u izmjeni tvari (šećerna bolest, povišene masnoće), a u djece može doći do zaostajanja u rastu. Zbog povećanja teka mnogi bolesnici pretjeraju u hrani, posebice visokokalorijskoj, što dovodi do gojaznosti.

AZATIOPRIN

Azatioprin je jedan od prvih imunosupresiva, koji je još 1962. godine primijenjen u humanoj transplantaciji bubrega. Farmakološki je svrstan u tvari koje koče rast tumora, tj. antimetabolite. Osnovna mu je osobina da remeti strukture jezgre odgovorne za reprodukciju stanica koje se brzo umnažaju. Na taj način nastaju funkcijski i biološki manje vrijedne ili potpuno nesposobne stanice. Obzirom da su limfociti stanice koje se brzo stvaraju, posebice u situaciji imunosne reakcije odbacivanja, azatioprin znatno smanjuje njihov broj i kvalitetu. Na taj način biva intenzitet reakcije ublažen. Danas se rjeđe primjenjuju - u oko 10% bolesnika s transplantiranim organom, obzirom na neselektivno djelovanje na limfocite.

MIKOFENOLAT MOFETIL ili MIKOFENOLNA KISELINA

Ovaj pripravak, pod zaštićenim imenom CellCept®, odnosno Myfortic®, tek je desetak godina u uporabi. Temeljno mu je djelovanje slično onome azatioprina, ali je ciljano, tj. selektivno. Djeluje tako što koči rast B- i T-limfocita iz već senzibiliziranih limfocita, dakle onih koji su došli u dodir sa stanicom presatka. Mikofenolat-mofetil, odnosno mikofenolna kiselina, ne izaziva oštećenje jetara, a i manje djeluje na koštanu srž. Ovi pripravci mogu se kombinirati s alopurinolom, a mogu se primijeniti i samo uz ciklosporin A. Time se isključuje potreba liječenja kortikosteroidima. Mikofenolat mofetil indiciran je u prevenciji odbacivanja presatka organa i u liječenju upornog odbacivanja u bolesnika podvrgnutih transplantaciji bubrega.

Glavne nuspojave ovih lijekova jesu: proljev, povraćanje, mučnina, pad broja bijelih krvnih tjelešaca u perifernoj krvi, infekcije i sepsa. U mikofenolne kiseline proljev se rjeđe javlja.

M-TOR INHIBITORI

U novije imunosupresive pripadaju m-TOR inhibitori: sirolimus (Rapamune?) i everolimus (Certican?). Oni inhibiraju signal proliferacije stanica protiv presatka. Ovo su lijekovi s manje izraženom imunosupresijskom aktivnosti, ali povoljni su u bolesnika koji su imali ili dobili neku tumorsku bolest. Njihova se primjena preporuča nekoliko mjeseci nakon transplantacije (utječu na sporije zacjeljivanje rana). Uvjet je i primjena u bolesnika koji dnevno ne luče više od 2 grama bjelančevina u urinu. Pouzdani su u dugotrajnom liječenju bolesnika koji nisu imali češće reakcije odbacivanja.

NOVIJI IMUNOSUPRESIVI U ISTRAŽIVANJU

Belatacept (anti-B7 protutijelo - selektivni blokator kostimulacije T- i B-stanica) može pridonijeti smanjenju doze ili primjene kalcineurinskih inhibitora.

U istraživanju su još neki imunosupresivi, ali do njihove primjene treba proći dosta vremena.

Protutijela

Mogu biti selektivna za aktivirane limfocite, kao antitimocitni globulin ili kao monoklonska antitijela, više selektivna, ali umjereno imunosupresivna.

ANTITIMOCITNI GLOBULINI

Ako kuniću ubrizgamo ljudske limfocite, on će za neko vrijeme stvoriti protutijela protiv tih limfocita. Složenim metodama laboratorijske obrade dobiva se zatim iz seruma životinja otopina bogata protutijelima protiv ljudskih limfocita. Ona djeluju na obrambeni sustav tako da se vežu na T- i B-limfocite, razaraju ih te se oni uklanjaju krvotokom. Indikacije za primjenu tih pripravaka jesu prevencija i terapija akutnog odbacivanja, posebice ako izostane reakcija na visoke doze kortikosteroida. Takvi pripravci su Thymoglobuline® i ATG-FreseniusŽ. Daju se u infuziji, nekoliko sati kroz centralni venski kateter. Prije primjene tih pripravaka, nužno je učiniti kožni test na podnošljivost. Poliklonska antitijela, poput antitimocitnog globulina ili ATG Freseniusa®, daju se u oko 10-20 % bolesnika s jače izraženim akutnim reakcijama odbacivanja nakon transplantacije bubrega, a rjeđe u indukciji transplantacije.

MONOKLONSKA PROTUTIJELA

Danas je standard u indukcijskoj terapiji (razdoblje neposredno prije transplantacije) primjena protutijela protiv receptora interleukina-2 (daklizumab ili baziliksimab). Ova kimerična ljudska i mišja protutijela imaju prednost pred monoklonskim protutijelima, zbog manje toksičnosti. U nekim zemljama primijenjuje se i alemtuzumab - Campath-1H® (humanizirano anti-CD52, panlimfocitno monoklonsko protutijelo).

PROTUTIJELA PROTIV RECEPTORA INTERLEUKINA-2

Daklizumab i basiliksimab su specifična monoklonska protutijela koja blokiraju mjesta na stanicama presatka, a za koja se vežu lučevine aktiviranih T limfocita - citokini. Oni blokiraju mjesta djelovanja limfocita u imunosnoj reakciji. Zaštićena imena su Zenapax? i Simulect?. Daju se na perifernu venu, u kratkoj infuziji prije završene operacije (odnosno prije spajanja žila presatka na vlastite žile primatelja) i 14 odnosno 4 dana nakon transplantacije. Oni sprječavaju akutno odbacivanje presatka. Vrlo se dobro podnose. Primjenom ovih protutijela povećava se preživljavanje presađenog bubrega, ali mogu izazvati posttransplantacijske infekcije, posebice citomegalovirusnu infekciju (CMV), te se nakon transplantacije preporuča davanje profilakse infekcije - valganciklovira (ValcyteŽ), kroz 3-6 mjeseci peroralno.

POSEBNOSTI U IMUNOSUPRESIJSKOM LIJEČENJU

U nesrodnih davatelja s malom podudarnošću ili u stanju pozitivne križne probe, koristi se rituksimab (protutijelo protiv CD20+ B limfocita), uz plazmafereze.

U kroničnoj nefropatiji alografta (kroničnom odbacivanju presatka) danas se primjenjuje i fotofereza (izvantjelesna fotokemoterapija s ultraljubičasto aktiviranim 8-metoksi psolarenom), koja još traži svoju opravdanost.

Zaključna razmišljanja

Inače se u kroničnoj nefropatiji alografta (kroničnom odbacivanju presatka) primjenjuju inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima ili blokatori angiotenzinskih receptora (npr. enalapril, ramipril, odnosno telmisartan), antiagregacijski agensi (aspirin), kao i nezasićene masne kiseline (Omega 3) te i hvatači kisikovih radikala. Učinak nije uvijek očekivan.

Zbog nuspojava imunosupresijskih lijekova, nove tendencije su rano isključivanje kortikosteroida (nakon 3-6 mjeseci) ili kasno isključivanje u stabilnih bolesnika (6 mjeseci do 2 godine). Moguće je i potpuno isključivanje steroida, uz novija antitijela koja se primjenjuju u indukciji (prije transplantacije), ili uz novije imunosupresive. Zbog nefrotoksičnosti je moguće i kasno isključenje Ciklosporina A ili takrolimusa, iako se ovo rjeđe primjenjuje.

U svih bolesnika bi u početku trebalo primijeniti četverostruku terapiju: blokator interleukina-2 (Zenapax® ili Simulect®), kalcineurinski inhibitor (Neoral® - Equoral® ili Prograf®), kortikosteroide i mikofenolat mofetil, odnosno mikofenolnu kiselinu (CellCept® ili Myfortic®). Ubrzo se doze lijekova smanjuju ili se neki lijekovi ukidaju, kao npr. kortikosteroidi, da se izbjegnu toksične nuspojave lijekova, a i nadalje omogući dugogodišnje preživljavanje presatka bubrega.

Idealna imunosupresijska tvar koja bi spriječila imunološke reakcije odbacivanja i proizvela imunotoleranciju morala bi biti bez nefrotoksičnosti i drugih nuspojava, te pogodna za trajnu, peroralnu imunosupresiju. Takva još ne postoji.

Savjeti bolesnicima koji primaju imunosupresijsku terapiju

Prim. mr. sc. Zvonimir Puretić, dr. med.
(u suradnji s prim. Sigmundom Thuneom, dr. med.)

Iz dosadašnjeg prikaza uočljiv je relativno velik broj neželjenih i štetnih nuspojava imunosupresijske terapije.

U najužoj suradnji s bolesnikom, liječnik takve komplikacije mora spriječiti ili svesti na najmanju moguću mjeru. Ako nastupe, mora ih što prije ukloniti ili ublažiti. Liječnik će to postići kod svakog pojedinog bolesnika racionalnom imunosupresijskom i eventualno drugom potrebnom terapijom, uz obvezatni detaljni pregled prilikom ambulantne kontrole. Pri tome će uvijek imati na umu poznatu uzrečicu da su sve sheme samo za pametne ljude. To, drugim riječima, znači da je svaka imunosupresijska shema fleksibilna i da se može mijenjati prema trenutačnom stanju i kliničkim nalazima bolesnika.

Uočljiva je velika opasnost od infekcija koje mogu prouzročiti najrazličitiji, inače za ostalu populaciju, rijetki uzročnici. Bolesnik koji prima imonosupresive mora izbjegavati sva mjesta i prostorije za koje se pretpostavlja da bi mogle biti izvorom bilo kakve zaraze. To, zapravo, znači izbjegavanje većih skupova ljudi, posebice zimi, kada haraju kapljične infekcije; izbjegavanje nečistih i neurednih sanitarnih čvorova, kupanja u bazenu, rijeci ili jezeru, ako postoje naznake da je voda nečista ili zagađena. Ne valja boraviti na mjestima gdje su moguće nagle i odviše velike promjene temperature zraka, u prostorijama s ispušnim plinovima, parama, jetkim kemikalijama ili bilo kojim nadražujućim plinovitim sredstvima.

Osobna higijena mora biti vrhunska, pri čemu valja redovito paziti na pojavu eventualnih promjena na koži (gljivice, alergijske reakcije, krvavi podljevi, novotvorine itd.). U kasnu jesen obvezatno se valja cijepiti protiv gripe, koja u imunosuprimiranih bolesnika može imati fatalnih posljedica.

Boravak na moru tijekom ljetnih mjeseci je dopušten, s time da se ne preporuča dugotrajno izlaganje izravnim sunčevim zrakama, jer sadržavaju mnogo ultraljubičastog svjetla (opasnost od fotodermatoza, raka kože). Treba pokriti glavu i boraviti na zaštićenu mjestu u hladu. Ne treba ugrijan skakati u hladnu vodu, niti konzumirati ledena pića! Za vrijeme sparnih i vrućih dana, valja uzimati više tekućine, jer je povećan njezin gubitak kroz kožu i pluća.

Prehrana mora biti raznovrsna, lako probavljiva, s dosta voća i povrća, uz izbjegavanje oštrih i ljutih začina te životinjskih masnoća. Količinu ugljičnih hidrata (kruh, krumpir, tjestenina), osobito onih koji brzo prelaze u krv (bijeli kruh, sve vrste slastica, čokoladni pripravci), treba smanjiti kako bi se izbjegla gojaznost i netolerancija na ugljične hidrate (šećerna bolest). Kortikosteroidi mogu do enormnih razmjera povećati tek, pa bolesnici ustaju noću i obiljem hrane iz hladnjaka taže glad. Nije rijetkost da neki tijekom godinu-dvije nakon transplantacije nakupe 20 do 40 kg viška tjelesne mase. O mogućim posljedicama (zamašćenje jetara, gušterače, srčanog mišića, šećerna bolest, visok krvni tlak, slaba ventilacija pluća, oštećenja mišićno-koštanog sustava, itd.) valja razmisliti! Ovdje je presudna samodisciplina. Utažiti glad može se hranom koja sadržava vrlo malo kalorija, a u upornim slučajevima bit će potrebna psihološka pomoć. Preporuča se umjereno ograničiti uzimanje kuhinjske soli, posebice kada je povišen krvni tlak. Ovdje valja znati da kortikosteroidi zadržavaju sol, a time i vodu u organizmu.

Kada je u krvi povišena mokraćna kiselina, treba izbjegavati iznutrice. Alkohol i nikotin nisu dopušteni, a crna kava s kofeinom jedino u manjim količinama.

Tjelesna aktivnost u vidu rekreacije (plivanje, lagano trčanje, hodanje, umjereno planinarenje) je preporučljiva, radi prevencije promjena na mišićno-koštanom sustavu, srčano-žilnom sustavu, te radi izrazito pozitivnog psihološkog efekta. Prema tome, potrebno je obratiti pažnju na izravne fizičke utjecaje koji bi mogli djelovati na presadak. Ne smije se pretjerivati! Dizanje utega i desetoboj su zabranjeni! O vrsti i opsegu aktivnosti uvijek je potrebno posavjetovati se sa svojim liječnikom.

Za žene su obvezatni redoviti ginekološki pregledi, barem jednom godišnje, zbog mogućnosti razvoja zloćudnih genitalnih tumora. Ostale specijalnosti bit će zastupljene prema potrebi, odnosno nahođenju liječnika.

Novi lijekovi uzimaju se samo nakon konzultacije, jer u mnogo njih dolazi do interakcije s ciklosporinom, koja pojačava ili slabi djelovanje.

U posttransplantacijskom razdoblju neobično je važan pozitivan stav prema sebi i novonastaloj situaciji, s vjerom u ono što donosi budućnost. Ne valja strahovati nad svakim nalazom. Analiza rezultata pretraga stvar je u prvom redu liječnika, koji preuzima sve brige, dileme i odluke. Potrebno je radovati se sreći koju donosi novi život. Psihičko stanje, naime, uvelike utječe na zdravlje odnosno bolest, a čovjek može u velikoj mjeri sam utjecati na raspoloženje i odnos prema životu s novim bubregom. U slučaju akutnih pogoršanja zdravstvenog stanja (akutno odbacivanje, infekcije i dr.) postoje moćni pripravci i postupci koji će pomoći da se bolesnik u potpunosti rehabilitira. Ako nastupe kronične komplikacije, primjerice, kronično odbacivanje ili povrat osnovne bubrežne bolesti u presadak, može se, uz odgovarajući režim i izvjesna ograničenja, godinama živjeti kvalitetno, bez povratka na dijalizu. Potrebno je prisjetiti se da znanost i tehnologija kroče nezaustavljivo naprijed. U ovome času ispituje se najmanje desetak novih imunosupresijskih pripravaka. A prava budućnost tek je pred vratima: zdravlje i kvalitetan život za sve kronične bubrežne bolesnike - bez dijalize i imunosupresije.