----------------------
Fabryjeva bolest: mogući uzrok kronične bolesti bubrega

Kako prepoznati pritajenog neprijatelja kod kojega od prvog posjeta liječniku do postavljanja ispravne dijagnoze može proteći i više od 12 godina?

Napisao: Dr. Boris Kudumija, Poliklinika "Avitum"

Svakom bolesniku koji sa zdravstvenim tegobama dolazi liječniku, potrebno je dijagnosticirati uzrok bolesti. Točna i pravodobna dijagnoza je preduvjet uspješnog liječenja. Osobitost većine kroničnih bubrežnih bolesti je pritajenost. U početku bolesnik ne mora imati simptome i znakove aktivne bolesti, sve do trenutka najtežeg stupnja zatajenja bubrežnih funkcija kada je nužno i jedino moguće liječenje raznolikim postupcima dijalize.
S druge strane, u dnevnoj kliničkoj praksi susrećemo bolesnike burne simptomatologije, uzrokovane rijetkim bolestima. Slabije poznavanje prirode ovih bolesti i mimikrija kliničke slike razlog su kasnog postavljanja dijagnoze i zakašnjelog liječenja. Ovoj skupini bolesti pripada i Anderson-Fabryjeva bolest ili, kraće, Fabryjeva bolest. Od prvog posjeta liječniku do postavljanja dijagnoze protekne čak oko 12,5 godina. Epidemiološke studije rijetkih bolesti su komplicirane i nepouzdane, no projekcijom u stručnoj literaturi najčešće navođenih rezultata moglo bi se pretpostaviti da u Hrvatskoj postoji između 35 i 40 bolesnika s Fabryjevom bolesti. Poticaj zanimanju za ovu bolest unazad petnaest godina jest pojava učinkovitih lijekova agalsidaze-alfa i agalsidaze-beta. Godine 2006. registrirani su i u Hrvatskoj. Objavljene kliničke studije jasno su pokazale poboljšanje kvalitete i produžetak života bolesnika s Fabryjevom bolesti uz primjenu ovih lijekova.

Uzrok bolesti

Fabryjeva bolest pripada skupini nasljednih metaboličkih bolesti, odnosno bolestima lizosomalnog nakupljanja. Lociran je gen na X kromosomu odgovoran za sintezu enzima alfa-galaktozidaze A, koja kontrolira staničnu mijenu posebne skupine masti, glikosfingolipida. Nedostatak djelotvornosti ovog enzima uslijed mutacije nadležnog gena već za vrijeme embrionalnog razvitka uzrokuje nakupljanje nerazgrađenih metabolita, ponajviše globotriaozilceramida, u tjelesnim stanicama. Ovaj patofiziološki proces je spor, dugotrajan i zahvaća u klasičnoj kliničkoj slici cijelo tijelo. Nakupljanje nerazgrađenih metabolita uzrokuje oštećenja krvožilnog sustava i srca, perifernog i središnjeg živčanog sustava, kože, probavnih organa, dišnih organa i bubrega. U vrijeme kad nije bilo mogućnosti liječenja dijalizom, većina bolesnika je umirala zbog terminalnog bubrežnog zatajenja, u dobi između 30. i 50. godine života.

Nasljeđivanje

Donedavno se smatralo da je gen odgovoran za Fabryjevu bolest recesivan ili, drugim riječima, da se bolest razvija samo ako je odgovoran alel prisutan u oba člana u paru homolognih kromosoma. Slijedom navedenog, pretpostavljalo se da obolijevaju samo sinovi koji su mutirani gen naslijedili od majke koja prenosi bolest na potomke. Kćeri koje jedan X kromosom nasljeđuju od majke, a drugi od oca, ne bi trebale obolijevati ali vertikalno prenose bolest muškim potomcima. Višegodišnji rezultati promatranja epidemioloških podataka europskog i nekih nacionalnih registara bolesnika s Fabryjevom bolesti pokazali su odnos muškog i ženskog spola u odnosu 50% : 50%. Slijedom navedenog, kao i novijih spoznaja temeljne i kliničke genetike, može se konstatirati da je nasljeđivanje jednostavno X vezano, da je klinička slika bolesti kod žena blaža i započinje poznije, te da je izvjesno kako ima više žena koje boluju od Fabryjeve bolesti, ali ih je teže prepoznati.

Raznolikost simptoma i znakova bolesti

Prisutnost bolesti se obično zapaža u djetinjstvu, pojavom žarećih bolova u nogama i rukama. Mogu trajati nekoliko minuta do nekoliko tjedana, a ponekad su vrlo intenzivni i teško podnošljivi. Rjeđe se javljaju u području trbuha, te mogu imitirati upalu slijepog crijeva ili bolove kakve izazivaju kamenci u mokraćnim kanalima. Polineuropatske bolove mogu isprovocirati tjelesni napor, umor, emocionalni stres ili brza promjena temperature i vlažnosti okoliša. S godinama se učestalost i jačina bolova mogu ublažiti. Promjene kože karakterizira napredujuća suhoća i nedostatno znojenje, te bolesnici ne podnose visoku temperaturu okoliša. U području između pupka i koljena pojavljuju se nakupine angikeratoma. Angiokeratomi su nevoidne tvorbe grimizno-crvene ili plavo-crne boje, koje nastaju mjestimičnim proširenjem malih krvnih žila. S vremenom se veličina i broj angiokeratoma povećava. Kod nekih bolesnika angiokeratomi nisu jasno uočljivi i javljaju se kao pojedinačne kožne promjene oko pupka ili u području mošnji. Na osjetilnim organima najčešće se opažaju promjene oka. Na rožnicama se uočavaju periferna vrtložasta zamućenja, a na očnim lećama se nalazi karakteristična Fabryjeva mrena. Interesantno je da bolesnici nemaju poremećaj vida. Može se registrirati šum u uhu, nagluhost za visoke frekvencije i vrtoglavica. Probavne tegobe nakon jela su učestala pojava.
Patološke promjene mokraće mogu biti prisutne već u djetinjstvu, a u klasičnom obliku Fabryjeve bolesti završno zatajenje bubrežnih funkcija nastaje u tridesetim godinama života. Većina bolesnika s bubrežnim zatajenjem se liječi dijalizom, a transplantacija bubrega je mogući izbor daljnjeg liječenja. Promjene na srcu se manifestiraju kao hipertrofija lijeve klijetke, proširenje lijeve pretklijetke, poremećaj u provođenju srčanog impulsa, a nastaju i degenerativne promjene srčanih zalistaka. Opstruktivne promjene koronarne cirkulacije uzrokuju anginu pektoris. Poremećena krvožilna cirkulacija mozga dovodi do prolaznih moždanih kriza, ali te prolazne krize obično slijedi moždani udar.

Muškarci s klasičnim tipom bolesti često imaju karakterističan oblik lica i deformacije zglobova na šakama i potkoljenicama. Već prije petnaeste godine mogu se uočiti simetrična čeona zadebljanja, naglašena izbočenost gornjih rubova očnih šupljina, arkada i brade. Punoća usnica podsjeća na uspješan rezultat operativnog zahvata estetskog kirurga.

Treba naglasiti da postoje i atipični oblici Fabryjeve bolesti, kod kojih je zahvaćeno samo srce ili samo bubreg. S bolešću se, ovisno o životnoj dobi bolesnika ili o vodećem simptomu bolesti, može po prvi put susresti najširi krug liječnika različitih specijalnosti. Kod svih bolesnika sa znacima kronične bubrežne i srčane bolesti ili kod rane pojave moždanog udara koji nema tradicionalne uzroke treba misliti na Fabryjevu bolest.
Kod muškaraca s klasičnim oblikom Fabryjeve bolesti dijagnoza se postavlja određivanjem katalitičke aktivnosti enzima alfa-galaktozidazeA koja je obično snižena na manje od 1% normalne vrijednosti. Kod svih ostalih bolesnika neophodna je i genetska analiza. Katalitička aktivnost alfa-galaktozidazeA se određuje u plazmi i/ili leukocitima. Pretraga se može učiniti u Zavodu za biokemiju Kliničkog bolničkog centra Zagreb, uz prethodni dogovor. Obzirom na nasljedni karakter bolesti, izuzetno je važno genetsko savjetovanje članova obitelji. Rana ili pravovremena dijagnostika je važna zbog liječenja enzimskom nadomjesnom terapijom, kojom se uspješno preveniraju i liječe neugodni simptomi i sprječava nastanak poremećaja koji ugrožavaju život.

Liječenje

Zdravstvena skrb i liječenje bolesnika bi se trebala provoditi u timski organiziranim centrima u kojima se akumulira i nadograđuje znanje i iskustvo u liječenju rijetkih bolesti, uključujući i Fabryjevu bolest. Osim liječenja trajnim nadoknađivanjem specifičnog enzima, punu pažnju treba posvetiti liječenju bola i bolnih kriza, u izdvojenim slučajevima odstranjivanju kožnih angiokeratoma, preveniranju pogoršanja bubrežnih funkcija, liječenju visokog krvnog tlaka, poremećaja srčanog ritma, srčane slabosti, povišenih masnoća u krvi, te prestanku pušenja.
U stručno popularnim i marketinški orijentiranim tekstovima sve je veći broj lijekova koji dobivaju epitet lijeka novog milenija. Sofisticirana rekombinantna DNA tehnologija omogućava proizvodnju lijekova koji uspješno i s minimalnim neželjenim nuspojavama liječe sve veći broj ranije neizlječivih bolesti. Visoka cijena ovih lijekova, u skladu s materijalnim mogućnostima lokalne sredine, daje poseban značaj stvaranju i nadograđivanju smjernica koje uređuju dijagnostiku, liječenje i praćenje bolesnika s Fabryjevom bolesti. Enzimsko nadomjesno liječenje se preporuča ukoliko se može potvrditi: bol koju se ne može kontrolirati uobičajenim kombinacijama analgetika, prisutnost bjelančevina u mokraći veća od 300 mg u dnevnom urinu (u odsutnosti drugih uzroka bubrežne bolesti potvrđenih dijagnostičkom biopsijom), smanjenje glomerularne filtracije na manje od 90 ml/min/1,73m2, dokazana hipertrofija lijeve klijetke, zadebljanje i insuficijencija zalistaka, poremećaj srčanog ritma, ishemijska bolest srca, moždani udar ili karakteristične moždane promjene dijagnosticirane magnetskom rezonancijom.

Vrijedi unijeti nešto svjetla za bolest koja se liječi trajno. Agalsidaza alfa i beta su lijekovi koji se unose intravenskom infuzijom 2 puta mjesečno. Dobro se podnose i rijetko izazivaju nuspojave koje zahtijevaju prekid liječenja. Sakupljena prva iskustva upućuju na mogućnost davanja lijeka u kućnim uvjetima. Provedene kliničke studije pokazuju jasno smanjivanje intenziteta prisutnih bolova i poboljšanje kvalitete života. Primjena lijeka zaustavlja i stabilizira blaže stupnjeve kronične bubrežne bolesti, a usporava napredovanje težih stupnjeva bubrežne insuficijencije i odgađa neophodno liječenje dijalizom. S velikom nadom se prate rezultati ispitivanja koja trebaju potvrditi realno očekivanje po kojem početak liječenja u najranijoj fazi bubrežnih poremećaja, dakle u djetinjstvu ili ranoj mladosti, može spriječiti gubitak bubrežnih funkcija. Dojmljivi su rezultati poboljšanja srčanih komplikacija. Kod značajnog broja bolesnika ublažava se otežano disanje i povlače simptomi angine pektoris, te poboljšava koronarna cirkulacija i smanjuje patološki povećana masa lijeve srčane klijetke. Eru uspješnog liječenja u budućnosti će vjerojatno slijediti uspješno izlječenje, unošenjem u organizam matičnih stanica ili zamjenom segmenta patološki promijenjenog gena. Liječnicima preostaje pravovremeno otkrivanje bolesnika s Fabryjevom bolesti, što je ključ svake metode liječenja.